Chicago, de nos jours. Suite à un faux braquage, Michael Scofield (Wentworth Miller), un ingénieur en génie civil se fait délibéremment incarcéré au pénitencier d'Etat de Fox River. Pourquoi ? Afin de se rapprocher de son frère, Lincoln Burrows (Dominic Purcell) lui-même incarcéré dans le couloir de la mort où il attend son exécution par chaise électrique après avoir été inculpé pour le meurtre de Terrence Steadman, personnage politique haut placé et industriel assez mystérieux mais que  l'on ne peut révéler maintenant.